2020年發表于《廣東化工》的論文《坎地沙坦酯工藝優化》，對以3 -氨基-2-(((2-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯為起始原料，經六步反應合成坎地沙坦酯的傳統工藝進行多步驟優化，在中間體I和成品合成步驟，使用連續化設備，提高反應的轉化率和選擇性，收率大幅提高。其中在成品坎地沙坦酯合成環節采用了歐世盛的H-FLOW全自動微反應加氫儀，為中間體V在固載固體酸催化下連續氫化脫保護提供了可靠的設備支持。
H-Flow全自動微反應加氫儀
H-Flow基于微反應加氫技術，將高純氫氣與連續流動的反應物在裝有催化劑的微填充柱內混合并發生反應，結合全流程自動控制、在線實時檢測、樣品自動采集功能讓加氫反應從此變得安全、高效、節能。本儀器適用于實驗室內加氫工藝開發及催化劑快速篩選，同時，高通量版可實現通風櫥內加氫產品公斤級定制生產。
01 氫源靈活：
可與氫氣鋼瓶直接連接，也可選配高壓高純氫氣發生器。
02 過程強化:
整個加氫過程全流程控制，避免批次間差異。加氫過程強化，反應時間縮短至3min內。
03 一機多用:
可實現條件篩選mg和g級產品制備及催化劑壽命評價，高通量版本可實現公斤級產品制備。
04 本質安全:
反應器體積小，裝置具有本質安全屬性。設備體積小，可放置在通風櫥內工作。
05 應用廣泛:
200℃反應溫度和10MPa系統工作壓力，適合廣泛的加氫應用。
研究亮點及意義
通過關鍵步驟連續化反應改造，突破了傳統釜式反應器轉化效率低、選擇性差的技術瓶頸，實現了反應過程的精準控溫、控速，提升了工藝穩定性。最終大幅提升了產品收率與質量，為其工業化生產提供了高效、可行的技術方案。通過對反應試劑、催化劑、反應條件的優化，簡化了工藝路線，并提升了成品收率與純度。
本研究為沙坦類抗高血壓藥物的合成工藝優化提供了新的研究思路，證實了連續化反應設備在雜環化合物合成、選擇性脫保護等步驟中的應用價值，豐富了藥物合成中連續流反應的技術應用案例。
導圖
實驗方法
>>>> 原料及設備
實驗原料：選用碳酸氫鈉、四乙氧基甲烷、疊氮化鈉、三苯基甲基氯、1 - 氯乙基環己基碳酸酯等分析純/工業級化學試劑，以含量99.85%的USP級坎地沙坦酯標準品作為對照基準，溶劑與酸堿調節劑均選用符合工業生產標準的試劑。
實驗設備：采用安捷倫1260高效液相色譜儀、Bruker AC50 核磁共振儀、Waters Xevo G2-XS QTof質譜儀等進行產物檢測與表征；采用康寧G1微通道反應器、歐世盛H-FLOW-S30 全自動微反應加氫儀進行連續化反應。
>>>> 反應過程
坎地沙坦酯合成路線以環合、四氮唑化、水解、N -保護、成酯、脫保護為核心反應步驟，依次制備中間體 I 至 V，最終脫保護得到坎地沙坦酯。項目組在傳統合成工藝基礎之上，優化合成各步驟反應，將中間體I和坎地沙坦酯的合成步驟改為連續流反應，提高反應的轉化率和選擇性。
中間體 I（咪唑環中間體）：起始原料與四乙氧基甲烷在微通道反應器中發生咪唑環合反應，優化溶劑為乙腈。反應溫度 220℃，物料流速分別為20 mL/min、1.4 mL/min。反應后經冰水析晶、堿調 pH、真空干燥制得，摩爾收率 95.33%。
中間體 II（坎地沙坦甲酯）：中間體 I 經疊氮化、四氮唑化，以亞硝酰硫酸替代傳統亞硝酸鈉完成后續反應，經析晶、干燥制得，摩爾收率 95.0%。
中間體 III（坎地沙坦）：中間體 II 在氫氧化鈉水溶液中發生水解反應，經活性炭脫色、酸調 pH 結晶、水洗干燥制得，摩爾收率 90.67%。
中間體 IV（三苯基坎地沙坦）：中間體 III 在三乙胺催化下與三苯基氯甲烷發生N - 保護反應，經萃取、活性炭脫色、正庚烷結晶制得，摩爾收率 90.05%。
中間體 V（三苯基坎地沙坦酯）：中間體 IV 與 1 - 氯乙基環己基碳酸酯發生成酯反應，經冰水析晶、乙腈打漿、真空干燥制得，摩爾收率 95.79%。
坎地沙坦酯成品：中間體 V 在歐世盛H-FLOW全自動微反應加氫儀中經固體酸催化劑（HND-580）催化，通過加氫脫保護反應脫除三苯基保護基，經低溫結晶、淋洗、真空干燥制得成品，摩爾收率 87.2%。
實驗結果
中間體I合成采用微通道設備，經溶劑篩選確定乙腈效果最佳，解決了傳統工藝需使用高沸點溶劑的問題。優化工藝后原料剩余低于0.4%，比釜式反應器轉化更徹底。
中間體 II 的合成過程中使用亞硝酰硫酸代替亞硝酸鈉效果更好，更方便車間操作，同時還能降低“三廢”的排放。
中間體 IV 的合成過程通過優化水解溶劑和氫氧化鈉的濃度，避免雜質的產生，優化結晶體系使產品一次性符合質量要求，避免二次精制，降低生產成本。
坎地沙坦酯脫保護步驟采用固載固體酸催化下連續氫解，選擇性高于97.5%，，一次結晶即可符合質量標準，該步驟收率由釜式約50%提高至87.2%，大幅降低原料成本。
主要結論
本研究以3-氨基-2-(((2-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸甲酯為起始原料，與四乙氧基甲烷環合為咪唑環，即1-((2-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(中間體I)，后經四氮唑化(中間體II)、水解(中間體III)、N-保護(中間體IV)、成酯(中間體V)、脫保護而得最終產物坎地沙坦酯。
優化各步驟反應條件，并對各步驟進行連續化摸索實驗，發現中間體I和坎地沙坦酯步驟特別適合在微通道反應，產品收率高、質量好。
六步收率分別達到95.3 %，95.0 %，90.7 %，90.1 %，95.8 %，87.2 %；總收率達到61.8 %。
反應路線圖
參考文獻
黃彬琪，林新穎，馬良秀，黃建燭，等. 坎地沙坦酯工藝優化［J］. 廣東化工，2020，47（11）：54-55.
京公網安備11010802043632
